中国糖尿病足防治指南(2019版)(3)

时间:2020-02-15 16:00 作者:胰岛素泵小指导 来源:云糖网
导读:

  糖尿病足防治针对疼痛症状的治疗 疼痛是DPN的主要症状,对症止痛是DPN治疗的重要环节。目前推荐用于DPN止痛治疗的有以下药物。 1.抗抑郁药 (1)三环类抗抑郁药物(tricyclic antidepressant,...

正文:

糖尿病足胰岛素泵指南介绍

(三)针对疼痛症状的治疗

疼痛是DPN的主要症状,对症止痛是DPN治疗的重要环节。目前推荐用于DPN止痛治疗的有以下药物。

 

1.抗抑郁药

(1)三环类抗抑郁药物(tricyclic antidepressant,TCAs):TCAs可提高疼痛阈值,具有较强的止痛效果。阿米替林作为经典药物[106],一直是治疗神经性疼痛的一线药物,系统评价表明阿米替林应继续作为治疗神经性疼痛的药物,但更应该关注的是对治疗效果的高估[107]。推荐用法:起始剂量为12.5~25.0 mg/d,根据病情变化逐渐增至有效剂量或患者最大耐受剂量100 mg/d。每天只需服用一次,6~8周起效,花费最低。常见不良反应有口干、瞳孔散大、直立性低血压、心率增快、尿潴留和便秘,嗜睡、体重增加等。禁用于癫痫和眼内压升高者、有跌倒病史者。有缺血性心脏病、心室传导阻滞者也应谨慎使用。

 

(2)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs):SNRIs通过抑制疼痛冲动传导通路可塑性止痛。推荐药物是度洛西汀,度洛西汀60 mg/d和120 mg/d对痛性DPN有效,治疗12周后,近50%的患者疼痛可获得50%以上的缓解[108]。推荐用法:度洛西汀起始剂量为60 mg/d,餐时服用,逐渐增加至有效剂量或最大耐受剂量(不超过120 mg/d),7~14 d起效,疗程12周。常见不良反应为恶心、嗜睡、头晕、食欲下降和便秘,可导致血压轻度升高,高血压患者应慎用。

 

2.抗惊厥药物

抗惊厥药物可使受损神经元的动作电位放电频率减慢,从而缓解疼痛症状。相关药物有:

 

(1)普瑞巴林(pregabalin):普瑞巴林3个剂量(150、300和600 mg/d)均显著减轻糖尿病周围神经痛和疼痛相关睡眠干扰,且效果呈剂量依赖性[109];新近的两个随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)研究也证实了每日150~300 mg的普瑞巴林能够有效地治疗神经痛[110,111]。推荐用法:自50 mg每日3次(150 mg/d)起,根据效果逐渐将剂量加至最大剂量600 mg/d。常见不良反应为头晕、嗜睡和外周水肿,停药时应缓慢减量,突然撤药容易诱发脑水肿和脑病。

 

(2)加巴喷丁(gabapentin):对六种抗抑郁药和抗惊厥药治疗疼痛型DPN的疗效和安全性进行的网状Meta分析显示,获益/风险比的有利排序分别为:加巴喷丁、文拉法辛、普瑞巴林、度洛西汀/加巴喷丁联合制剂、度洛西汀、安慰剂和阿米替林,加巴喷丁不但疗效最佳,而且在疗效和安全性之间表现出最佳的平衡[112]。新近的一项系统评价表明1 800~3 600 mg/d的加巴喷丁可以为DPN患者提供良好的止痛效果[113]。推荐用法:加巴喷丁起始剂量为900 mg/d,可逐渐增加剂量至3 600 mg/d。该药耐受性较好,不良反应有头晕、下肢乏力、走路不稳等。

 

3.阿片类镇痛药

止痛原理主要是作用于中枢痛觉传导通路阿片受体,提高痛觉阈值,对前述治疗方案无效的患者可选用。推荐药物是曲马多,应用于难治性DPN病例[114]。新近的一项系统评价显示,与安慰剂(30%)相比,曲马多可使53%的患者疼痛减轻50%,需要治疗的患者数[number need to treat (NNT)]=4.4[115]。推荐用法:起始剂量为200 mg/d,分剂量使用,根据效果逐渐增加至有效剂量或最大耐受剂量400 mg/d。常见不良反应包括便秘、恶心和头晕;重要副作用包括耐受性、撤药综合征、情绪变化及滥用风险。

 

4.局部止痛治疗药物

适用于局部疼痛且不能耐受口服药物的患者。目前常用的是辣椒素贴膏,其剂型为膏状。研究显示:在治疗疼痛性DPN中,8%的辣椒素贴片效果不劣于普瑞巴林,且更快发挥作用,副作用更少,患者满意度更高[116];其后的网状Meta分析发现其效果与口服药物(如普瑞巴林、度洛西汀、加巴喷丁)相似,但患者耐受性更好[117];新近的头对头RCT研究显示,8%的辣椒素贴片效果优于普瑞巴林,疼痛完全缓解的数量是普瑞巴林的一倍[118]。推荐用法:每天4次,局部外敷。副作用有皮肤烧伤、红斑和打喷嚏。

 

(四)糖尿病自主神经病变的治疗

目前对于「糖尿病」自主神经病变的干预研究较DPN少,且研究样本量均偏小,所得结论在临床上应用尚需谨慎。

 

1.心血管自主神经病变

醛糖还原酶抑制剂:一个小型的病例对照研究[119]显示长期给予依帕司他治疗36个月,发现在糖尿病心血管自主神经病变患者的RR间期的变异系数有所增加,但QTc间期没有任何改变,提示长期使用醛糖还原酶抑制剂可能对较年长且持续时间较长的糖尿病患者的心脏自主神经病变有一定效果。最近一项系统评价[120]表明给予醛糖还原酶抑制剂治疗可以改善心脏自主神经病变,尤其是对于轻度或无症状的糖尿病心血管自主神经病变患者,但由于纳入研究的质量及方法学问题,所得结论需要慎重采纳。

 

血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI):一项小型的RCT研究[121]显示,给予喹那普利(quinapril)治疗3个月,发现能够增加糖尿病心血管自主神经病变患者的副交感活动,并持续到第6个月;随后一项治疗时间长达1年的病例对照研究[122]显示,喹那普利治疗降低了糖尿病心血管自主神经病变患者的交感优势,尤其在早晚期间明显;有学者研究显示,在无症状的1型或2型糖尿病伴有糖尿病心血管自主神经病变患者,分别给予喹那普利、氯沙坦以及喹那普利联合氯沙坦治疗1年,结果发现早期给予ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)治疗均可改善糖尿病心血管自主神经病变及左室舒张功能,且喹那普利联合氯沙坦疗效略优于单一治疗[123]。鉴于上述研究样本量较小,所得结论应该慎重考虑,但是为糖尿病心血管自主神经病变的治疗提供了参考。此外,有研究发现,与单纯ACEI相比,左室功能障碍患者在ACEI+ARB联合治疗中发生不良事件导致停药的风险增加[124]。这种过度的风险,再加上缺乏持续的死亡率效益,表明ARB不应常规加入ACEI治疗左心室功能障碍。

 

α-硫辛酸:目前的证据并不支持α-硫辛酸用于治疗糖尿病心血管自主神经病变,Tankova等[125]研究提示采用硫辛酸治疗仅有轻微的作用,虽然其后Ziegler等[126]研究提示硫辛酸有效,但最近Pop-Busui等[127]研究认为,硫辛酸不但不能阻止糖尿病心血管自主神经病变的进展,对于心肌灌注没有益处,有可能还有害处。因此,鉴于目前的证据,临床上使用硫辛酸治疗糖尿病心血管自主神经病变尚需慎重。

 

米多君(midodrine):是一类外周α1-肾上腺素能受体激动剂。可改善体位性低血压,延长症状缓解时间[128]。其主要不良反应为仰卧位高血压、感觉异常。严重心血管疾病、甲状腺功能亢进者禁用。

 

屈昔多巴(droxidopa):是一种口服去甲肾上腺素前体药,在激动α-肾上腺素能受体同时,通过β1-肾上腺能效应提高心脏离子通道活性。在症状性神经源性直立性低血压患者,给予屈昔多巴治疗,能够较好地改善患者的症状以及症状对日常活动的影响,同时增加站立收缩压,该药耐受性良好[129,130]

 

2.消化系统自主神经病变

饮食调整:例如少食多餐、减少饮食中脂肪和纤维素的含量,用小颗粒饮食[131]

 

停用影响胃肠动力的药物:包括阿片类药物、抗胆碱药、GLP-1受体激动剂、二肽激肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂等[132]

 

药物治疗:(1)甲氧氯普胺(胃复安):是多巴胺D2受体拮抗剂,目前推荐短期使用。然而,其有严重副作用风险(锥体外系症状如急性排斥反应、药物诱发的帕金森综合征,静坐不能,迟发性运动障碍);只有在其他药物无效的严重胃轻瘫,才考虑应用5 d以上[133,134]。(2)多潘立酮(吗丁啉):在治疗糖尿病胃轻瘫上,效果与甲氧氯普胺相似,且中枢副作用较轻,但需监测QT间期[134]。(3)大环内酯类抗菌素:作为胃动素受体激动剂,能刺激肠道蠕动[135],目前红霉素、阿奇霉素多用。可促胃肠动力、缩短胃排空时间,可以作为治疗糖尿病自主神经病变引起的胃轻瘫的替代药物[136,137,138]

 

3.膀胱自主神经病变

非药物治疗:避免尿潴留,勤于排尿,排尿前膀胱外按摩,膀胱导尿(临时或永久)、膀胱造瘘等;

 

药物治疗:可选择抗胆碱能药物如氨甲酰甲胆碱[139]

(未完待续)

 

本指南学术委员会成员名单

指南制定工作组长:冉兴无,贾伟平

 

领导小组(排名不分先后):贾伟平,付小兵,王贵强,朱大龙,纪立农,翁建平,周智广,邹大进,郭立新,姬秋和,李小英,冉兴无,许樟荣,王鹏华,冯波,薛耀明,顾洪斌

 

工作委员会(按姓氏汉语拼音排序):曹烨民(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管科);陈明卫(安徽医科大学第一附属医院内分泌科);成志锋(哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科);董再全(四川大学华西医院心理卫生中心);冯波(同济大学附属东方医院内分泌科);付小兵(解放军总医院生命科学院、基础医学研究所、全军创伤修复与组织再生重点实验室);顾洪斌(解放军战略支援部队特色医学中心血管外科);谷涌泉(首都医科大学宣武医院血管外科);郭立新(北京医院内分泌科);韩春茂(浙江大学医学院附属第二医院烧伤科);韩会民(黑龙江大庆市第四医院内分泌科);黄文祥(重庆医科大学附属第一医院感染病科);纪立农(北京大学人民医院内分泌科);姬秋和(空军军医大学西京医院内分泌科);贾伟平(上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科);姜玉峰(解放军战略支援部队特色医学中心创面修复科);况伟宏(四川大学华西医院心理卫生中心);李秋(山东省立医院糖尿病足防治中心);李小英(复旦大学附属中山医院内分泌科);李益明(复旦大学附属华山医院内分泌科);林少达(汕头大学医学院附属第一医院内分泌科);刘芳(上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科);陆树良(上海交通大学医学院附属瑞金医院创面修复中心);吕晓菊(四川大学华西医院感染性疾病中心);冉兴无(四川大学华西医院内分泌代谢科);孙鑫(四川大学华西临床医学院循证医学研究中心);孙学礼(四川大学华西医院心理卫生中心);汤正义(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科);王爱红(解放军战略支援部队特色医学中心糖尿病中心);王爱萍(解放军东部战区空军医院内分泌科);王椿(四川大学华西医院内分泌代谢科);王贵强(北京大学第一医院感染疾病科);王明贵(上海华山医院抗生素研究所);王鹏华(天津医科大学代谢病医院足病科);肖永红(浙江大学医学院附属第一医院);谢挺(上海交通大学医学院附属第九人民医院创面修复科);谢晓敏(银川市第一人民医院内分泌科);许樟荣(解放军战略支援部队特色医学中心糖尿病中心);薛耀明(南方医科大学南方医院内分泌代谢科);颜晓东(广西壮族自治区人民医院内分泌科);闫振成(第三军医大学大坪医院高血压内分泌科);杨兵全(东南大学附属中大医院内分泌科);杨川(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科);杨颖(中华糖尿病杂志编辑部);俞光荣(同济大学附属同济医院骨科);张朝晖(天津中医药大学第二附属医院糖尿病足科);张建中(首都医科大学北京同仁医院足踝外科);张明珠(同济大学附属同济医院骨科);赵纪春(四川大学华西医院血管外科);赵湜(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院内分泌科);周智广(中南大学湘雅二医院代谢内分泌学科);朱大龙(南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科);邹大进(海军军医大学长海医院内分泌科)

 

工作委员会秘书:王椿(四川大学华西医院内分泌代谢科);王爱红(解放军战略支援部队特色医学中心糖尿病中心)

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